В США может начаться новая эра в лечении рака. Ученые объявили о важнейшем открытии, которое может лечь в основу универсальной вакцины против злокачественных образований — даже тех, которые ранее считались неуязвимыми для иммунотерапии. Об этом пишет RTVi.
Исследователи Университета Флориды опубликовали в журнале Nature Biomedical Engineering результаты экспериментов с новой мРНК-вакциной против рака. Эта вакцина показала способность запускать мощный иммунный ответ против опухолей у мышей и усиливать эффект существующих противоопухолевых препаратов, таких как чекпойнт-ингибиторы (они блокируют «тормоза» на иммунных клетках и позволяют атаковать опухоль).
Проблема лечения рака в том, что это не одно заболевание, когда известна мутация, его вызывающая, а сложный и разнородный набор патологий, отличающихся по происхождению, биологии и ответу на лечение. Для большинства опухолей характерно не наличие одной «ключевой» мутации, а целый каскад генетических и эпигенетических изменений, которые могут различаться не только между пациентами, но и между разными клетками в пределах одной опухоли.
Опухоли активно взаимодействуют с окружающей их средой, со стромой, иммунными клетками, сосудами, что дополнительно влияет на развитие раковых клеток и их устойчивость к терапии. Эта гетерогенность приводит к тому, что лекарства и иммунотерапия, эффективные для одного типа или подтипа опухоли, могут оказаться бесполезными для другого.
Кроме того, даже если известна «драйверная» мутация, опухоль способна со временем эволюционировать, появляться новые мутации, способствующие сопротивлению лечения. Все это делает онкологию одной из самых сложных областей современной медицины.
Ежегодно в США умирают около 600 тыс. человек от онкозаболеваний. Более 40% пациентов с поздней стадией рака не реагируют ни на один известный тип лечения. Современные персонализированные вакцины против опухолей стоят до 250 тысяч долларов за курс и требуют анализа ДНК конкретной опухоли.
Согласно прогнозу Американского онкологического общества (ACA), в 2025 году в стране ожидается более 2 млн новых случаев рака и свыше 618 тыс. смертей — примерно 1,7 тысяч смертей в день. За последние 30 лет уровень смертности от рака в США снизился на 34% по сравнению с пиковыми значениями 1991 года — в основном благодаря сокращению числа курильщиков, улучшению методов лечения и более раннему выявлению заболеваний. Это спасло примерно 4,5 млн жизней.
Традиционные противораковые препараты обычно нацелены на специфические антигены, уникальные белки на поверхности раковых клеток. Иногда приходится создавать индивидуальные лекарства для каждого пациента, как это делают компании Moderna и Merck. Однако этот подход требует точной диагностики и сложного подбора состава вакцины для каждой опухоли. К тому же, это очень дорого.
Как же работает вакцина?
В отличие от классических препаратов, описанная вакцина не нацелена на конкретный антиген. Вместо этого она содержит молекулу мРНК, которая после введения в организм заставляет клетки синтезировать определенные белки, усиливающие врожденный иммунный ответ. В частности, вакцина инициирует т.н. тип-I интерфероновый ответ, мощную иммунную реакцию, обычно возникающую при вирусных инфекциях. Это приводит к активизации иммунной системы и делает опухоль более заметной для иммунных клеток.
Одна из особенностей вакцины — это способность стимулировать продукцию белка PD-L1 на поверхности раковых клеток. PD-L1 (programmed death-ligand 1) — это белок, который опухолевые клетки могут экспрессировать на своей поверхности. При взаимодействии с рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах он «выключает» эти иммунные клетки, блокируя их способность уничтожать опухоль. Такой механизм часто встречается, например, у рака легкого, меланомы, рака почки и некоторых других опухолей.
Современные противоопухолевые препараты действуют как «снятие маскировки»: они блокируют взаимодействие PD-L1 с рецептором PD-1, разрешая иммунным клеткам атаковать опухоль. Повышение уровня PD-L1 с помощью вакцины делает опухоли более уязвимыми для этих препаратов.
Опухоли могут различаться по иммуногенной плотности (количеству иммунных клеток, которые их инфильтрируют). «Горячие» опухоли содержат много Т-лимфоцитов и других иммунных клеток. Их иммунная система часто замечает и атакует. «Холодные» опухоли практически не содержат иммунных клеток и слабо реагируют на иммунотерапию.
Именно для борьбы с такими «холодными» опухолями универсальная вакцина особенно важна: она способна «разогреть» их, привлекая иммунные клетки.
В экспериментах на мышах с раком кожи, мозга и костей вакцина в сочетании с чекпойнт-ингибиторами вызывала резкое усиление иммунного ответа, вплоть до полного исчезновения опухолей. У некоторых животных вакцина сработала и самостоятельно, без дополнительных препаратов. Интересно, что наблюдалось так называемое эпитопное распространение — расширение спектра опухолевых антигенов, против которых иммунитет начинает работать.
Какие потенциальные преимущества у нового подхода? Нет необходимости в индивидуальной настройке, т.к. вакцина может подходить многим пациентам и быть «универсальной». мРНК-вакцины относительно быстро и недорого производить. Вакцина может быть особенно полезна для пациентов с трудно поддающимися лечению «холодными» опухолями.
Проблема рака решена?
Несмотря на впечатляющие результаты на мышах, у подхода есть ряд ограничений и потенциальных опасностей. Во-первых, пока не доказана безопасность и эффективность для человека. Иммунная система человека отличается от мышиной. Слишком сильная активация может привести к аутоиммунным реакциям, когда иммунитет атакует не только опухоль, но и здоровые ткани.
Усиление экспрессии PD-L1 в результате действия новой вакцины делает опухоль более заметной для иммунитета. Однако этот белок также защищает ткани от воспаления, и его искусственное повышение может вызвать непредсказуемые эффекты.
Во-вторых, не все раковые клетки прячутся от противораковых лекарств с помощью PD-L1. Экспрессия PD-L1 — это лишь один из многочисленных механизмов, с помощью которых опухоли могут ускользать от иммунного надзора. Многие раковые клетки используют альтернативные способы «маскировки», такие как
- потеря производства белков, которые может распознать иммунная система;
- секреция иммуноподавляющих молекул;
- привлечение в опухоль клеток, подавляющие иммунный ответ;
- создание плотного защитного барьера вокруг опухоли.
Важно отметить, что исследование Университета Флориды демонстрирует новый подход к иммунотерапии рака и является потенциальным шагом к вакцине широкого пользования, доступной для многих пациентов без сложной персонализации. Однако любые новости о «прорыве» требуют сдержанности: результаты на мышах — это только начало. Безопасность и эффективность у человека предстоит доказать в дальнейших клинических исследованиях.